Un equipo de investigación del Monte Sinaí ha desentrañado por primera vez la estructura tridimensional y el mecanismo de una enzima compleja que protege a las células de los constantes daños del ADN, abriendo la puerta al descubrimiento de nuevas terapias para el tratamiento de cánceres resistentes a la quimioterapia.

En un estudio publicado en Nature Structural & Molecular Biology en agosto, los investigadores describieron cómo utilizaron la microscopía crioelectrónica avanzada para obtener conocimientos detallados de la enzima conocida como ADN polimerasa ζ (Pol ζ), cuya arquitectura y mecanismo han sido un misterio para los científicos durante años.

"Resolver la estructura de la enzima completa Pol ζ con una resolución casi atómica nos permite abordar cuestiones de larga data sobre cómo se replica esta polimerasa única a través de los eventos diarios que dañan el ADN, a la vez que proporciona una plantilla para diseñar drogas contra los cánceres que son refractarias a la quimioterapia convencional", dice el autor principal Aneel Aggarwal, PhD, Profesor de Ciencias Farmacológicas en la Escuela de Medicina Icahn en el Monte Sinaí.

La ADN polimerasa ζ es la enzima crucial que permite a las células combatir los más de 100.000 eventos dañinos para el ADN que ocurren diariamente por las actividades metabólicas normales y las intrusiones ambientales como la luz ultravioleta, la radiación ionizante y los carcinógenos industriales.

El equipo del Monte Sinaí, que incluyó a la primera autora Radhika Malik, PhD, Profesora Adjunta de Ciencias Farmacológicas, aprendió cómo la enzima protege a las células de las tensiones ambientales naturales y artificiales a través de una intrincada estructura de cuatro proteínas diferentes que se conectan entre sí en una configuración pentamérica o de cadena de margaritas.

Se espera que esta arquitectura proporcione conocimientos valiosos a los científicos para el futuro desarrollo de medicamentos diseñados para inhibir la ADN polimerasa cuando se traten cánceres como el de pulmón no microcítico, próstata y ovario, que a menudo se vuelven resistentes a la quimioterapia después de su uso temprano en los pacientes.

La razón de esa resistencia es que las quimioterapias como el cisplatino dependen en realidad de sus efectos dañinos para el ADN.

Por lo tanto, el bloqueo o la inhibición de la función de Pol ζ hace que las células cancerosas sean más sensibles al impacto terapéutico de la quimioterapia.

"El desarrollo de inhibidores eficaces se ha visto obstaculizado en el pasado por la falta de información estructural en Pol ζ", explica el Dr. Aggarwal. "Nuestro trabajo ofrece ahora un panorama mucho más claro, y esperamos que estos nuevos conocimientos estimulen los esfuerzos de los científicos de todo el mundo para crear nuevas terapias eficaces. Para los miles de pacientes con tumores resistentes a la quimioterapia, estos hallazgos podrían resultar especialmente valiosos para satisfacer una necesidad insatisfecha en su batalla contra el cáncer".

La falta de progreso a lo largo de los años se debió en gran medida al hecho de que los estudios estructurales de la ADN polimerasa ζ se vieron limitados por los bajos rendimientos y la imposibilidad de conseguir cristales bien difractados.

El Dr. Aggarwal y su equipo superaron ese problema empleando la microscopía crioelectrónica.

Esta tecnología, que permite la obtención de imágenes de moléculas rápidamente congeladas en solución, está revolucionando todo el campo de la biología estructural a través de sus imágenes de alta resolución de moléculas complejas.

Fuente: The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School of Medicine