Se desarrolló con éxito una estrategia basada en la nanomedicina para la quimioinmunoterapia del glioblastoma, que tiene el peor pronóstico entre los tumores cerebrales.

Los experimentos in vivo demostraron que el uso combinado de nanomicelas encapsuladoras de epirrubicina (Epi/m) con inhibidores de puntos de control inmunológicos (ICI) erradicó el GBM PTEN negativo, que es muy resistente al ICI solo.

Debido a los efectos sinérgicos de la combinación de Epi/m más ICI, el número de células T que infiltran el tumor (TIL) y otras células inmunes antitumorales aumentó significativamente para matar eficazmente las células cancerosas.

Por otra parte, las células inmunosupresoras intratumorales derivadas de la médula ósea (MDSC), que interfieren en la respuesta inmunitaria, se redujeron significativamente.

La CIT también proporcionó sólidos efectos de memoria inmunológica contra los tumores, que rechazaron eficazmente las células GBM PTEN negativas recién implantadas en el cerebro.

Si bien la epirrubicina libre puede causar daños a los órganos, incluidos los órganos hematopoyéticos especialmente, nuestra estrategia de nanomedicina redujo significativamente estos efectos secundarios, mejorando la respuesta inmunológica.

La epirrubicina ya ha avanzado en los ensayos clínicos para otros tipos de cáncer, y se podría esperar que esta estrategia de CIT se traduzca en una evaluación clínica en el futuro.

Estos resultados han sido publicados en ACS Nano por la Sociedad Química Americana.

El Centro de Innovación de Nanomedicina ((Director: Prof. Kazunori Kataoka, Localización: Kawasaki-City, Abreviatura: iCONM) anunció que una nueva opción terapéutica para el glioblastoma (GBM) fue demostrada en ratones, en un estudio de colaboración con el Departamento de Bioingeniería de la Escuela de Graduados de Ingeniería de la Universidad de Tokio.

El GBM es un tumor cerebral de progresión extremadamente rápida y de mal pronóstico (tasa de supervivencia a 5 años: 10,1%).

Aunque se están evaluando varios compuestos en estudios clínicos, no existe una opción terapéutica para mejorar significativamente el período de supervivencia.

En particular, los pacientes con anomalías en el gen PTEN, uno de los genes supresores del cáncer, son muy resistentes a las terapias actualmente disponibles y tienen grandes necesidades médicas.

En general, se considera que los inhibidores de los puntos de control inmunológicos (ICI) son ineficaces contra la GBM, ya que ésta es inmunodepresora con una baja infiltración de células T.

En el método presentado en este documento, la tecnología de administración de nanofármacos de iCONM permite la acumulación selectiva de epirrubicina en los tejidos tumorales, lo que provoca la muerte celular inmunógena (DCI), causando así localmente la DCI para que se sinergice con los ICI.

En consecuencia, esta quimioterapia basada en la nanomedicina (CIT) fue eficaz en ratones transplantados con GBM en el cerebro (en lo sucesivo, modelo GBM de ratón), y logró prolongar significativamente la supervivencia de los ratones.

La combinación de las nanomicelas cargadas de epirrubicina en los ratones tratados mostró una alta infiltración de células T citotóxicas (TIL) y una disminución de las células inmunosupresoras derivadas de la médula ósea (MDSC).

Finalmente se observó una supresión de la función del punto de control inmunológico.

Las mutaciones en el gen PTEN se producen con frecuencia en la GBM, lo que da lugar a vías inmunosupresoras que promueven la resistencia a las ICI.

Así, mientras que los ICI erradicaron el 40% de los tumores en un modelo GBM de ratón en el que el gen PTEN es normal, en un modelo en el que el gen PTEN fue eliminado, los ICI no pudieron prolongar la supervivencia de los ratones.

A nivel celular, se encontró que las células deficientes de PTEN (CT2A-luc) expresaban aproximadamente 5 veces más PDL1 que las células normales, lo que probablemente esté conectado con la resistencia terapéutica con ICI.

Dado que la epirrubicina ha demostrado la capacidad de suprimir la expresión de PDL1 en tumores, como el cáncer de mama, sería posible disminuir los niveles de PDL1 de GBM si se puede suministrar suficiente cantidad de epirrubicina en las lesiones de GBM.

Así pues, para aumentar la eficacia antitumoral contra la GBM se utilizó la CIT utilizando nanomarcadores que contienen epirrubicina (Epi/m) en combinación con ICI (Nota 8).

En un modelo de GBM con expresión normal de PTEN (GL261-luc), la Epi/m (5 mg/kg en base a Epi) más los anticuerpos anti-PD1 (5 mg/kg) dieron como resultado la supervivencia de todos los ratones durante más de 70 días, con una notable prolongación del tiempo de supervivencia.

En este modelo, los ratones tratados con PBS murieron en un plazo de 30 días, los ratones tratados con anticuerpos anti-PD1 solamente (5 mg/kg) permitieron que el 40% de los ratones sobrevivieran durante al menos 70 días, y la Epi/m (5 mg/kg de base Epi) resultó en el 80% de la supervivencia de los ratones durante más de 70 días.

En cambio, en el modelo deficiente de PTEN (CT2A-luc), la Epi/m (5 mg/kg en base a Epi) más los anticuerpos anti-PD1 (5 mg/kg) dieron como resultado sólo el 30% de la supervivencia de los ratones durante más de 70 días, y no se pudo confirmar ningún efecto claro de supervivencia para los otros grupos de control.

Cuando la dosis se aumentó a 15 mg/kg de Epi/m (en base a Epi) y se combinó con anticuerpos anti-PD1 (5 mg/kg), el 90% de los ratones pudieron sobrevivir durante más de 70 días, prolongando notablemente la supervivencia de los ratones.

Fuente: Innovation Center of Nanomedicine