Considerado el "guardián del genoma", el TP53 es el gen más comúnmente mutado en el cáncer.

La función normal del TP53 es detectar el daño en el ADN y evitar que las células transmitan este daño a las células hijas.

Cuando el TP53 está mutado, la proteína hecha de este gen, llamada p53, ya no puede realizar esta función protectora, y el resultado puede ser el cáncer.  En muchos tipos de cáncer, las mutaciones en el TP53 están asociadas con peores resultados, como la recurrencia de la enfermedad y una supervivencia más corta.

Como todos nuestros genes, el TP53 existe por duplicado en nuestras células.  Una copia la obtenemos de nuestras madres, la otra la obtenemos de nuestros padres.  Hasta ahora, no ha quedado claro si se necesitaba una mutación en una o ambas copias de TP53 para afectar los resultados del cáncer.

Un nuevo estudio dirigido por investigadores del Memorial Sloan Kettering responde definitivamente a esta pregunta para un cáncer de sangre llamado síndrome mielodisplásico (SMD), un precursor de la leucemia mieloide aguda.

"Nuestro estudio es el primero en evaluar el impacto de tener una copia disfuncional de TP53 frente a dos copias disfuncionales en los resultados del cáncer", dice el genetista molecular Elli Papaemmanuil, miembro del Departamento de Epidemiología y Bioestadística de MSK y científico principal del estudio, publicado en la revista Nature Medicine.

"A partir de nuestros resultados, está claro que es necesario perder la función de ambas copias para ver la evidencia de la inestabilidad del genoma y un fenotipo clínico de alto riesgo en el MDS".  Las consecuencias para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer son inmediatas y profundas, dice.

El estudio analizó los datos genéticos y clínicos de 4.444 pacientes con SMD que estaban siendo tratados en hospitales de todo el mundo.

Investigadores de 25 centros en 12 países participaron en el estudio, que se llevó a cabo bajo la égida del Grupo de Trabajo Internacional para el Pronóstico de los SMD, cuyo objetivo es desarrollar nuevas directrices internacionales para el tratamiento de esta enfermedad.

Los resultados se validaron de forma independiente utilizando datos del grupo de trabajo japonés sobre SMD dirigido por el equipo de Seishi Ogawa de la Universidad de Kyoto.

"Actualmente, las pautas existentes del MDS no consideran datos genómicos como el TP53 y otras mutaciones adquiridas cuando se evalúa el pronóstico de una persona o se determina el tratamiento apropiado para esta enfermedad", dice Peter Greenberg, Director del Centro de SMD de la Universidad de Stanford, Presidente del Panel de Pautas de Práctica de la Red Nacional de Cáncer Integral para el MDS, y coautor del estudio. "Eso tiene que cambiar".

Usando nuevos métodos computacionales, los investigadores encontraron que cerca de un tercio de los pacientes con SMD tenían sólo una copia mutada del TP53.

Estos pacientes tuvieron resultados similares a los de los pacientes que no tenían una mutación de TP53 - una buena respuesta al tratamiento, bajas tasas de progresión de la enfermedad y mejores tasas de supervivencia.

Por otro lado, los dos tercios de los pacientes que tenían dos copias mutadas de TP53 tuvieron resultados mucho peores, incluyendo una enfermedad resistente al tratamiento, una rápida progresión de la enfermedad y una baja supervivencia general.

De hecho, los investigadores encontraron que el estado de la mutación TP53 - cero, una o dos copias mutadas del gen - era la variable más importante a la hora de predecir los resultados.

"Nuestros hallazgos son de relevancia clínica inmediata para los pacientes con SMD", dice el Dr. Papaemmanuil. "En el futuro, todos los pacientes con MDS deben tener su estado TP53 evaluado en el diagnóstico."

En cuanto a por qué se necesitan dos "aciertos" en el TP53 para ver un efecto en los resultados del cáncer, la primera autora del estudio, Elsa Bernard, científica postdoctoral del laboratorio de Papaemmanuil, especula que una copia normal es suficiente para proporcionar una protección adecuada contra el daño del ADN.

Esto explicaría por qué el hecho de tener sólo una copia mutada no se asoció con la inestabilidad del genoma o con peores tasas de supervivencia que tener dos copias normales.

Dada la frecuencia de las mutaciones del TP53 en el cáncer, estos resultados justifican que se examine el impacto de una mutación frente a dos en otros cánceres también.

También revelan la necesidad de ensayos clínicos diseñados específicamente teniendo en cuenta estas diferencias moleculares.

"Con la creciente adopción de los perfiles moleculares en el momento del diagnóstico de cáncer, necesitamos estudios amplios y basados en la evidencia para informar cómo traducir estos hallazgos moleculares en estrategias de tratamiento óptimas", dice el Dr. Papaemmanuil.

Fuente: Memorial Sloan Kettering Cancer Center