Para avanzar en la comprensión del sarcoma sinovial, un cáncer muy agresivo y poco frecuente en los jóvenes, los científicos del Instituto de Cáncer de Dana-Farber han descubierto cómo una proteína anormal dirige erróneamente y perturba el control de la expresión genética en las células, causando la activación aberrante de genes normalmente reprimidos que contribuyen al crecimiento maligno de los tumores de sarcoma.

Los investigadores, dirigidos por el Dr. Cigall Kadoch, dicen que el nuevo conocimiento podría guiar los esfuerzos para desarrollar medicamentos para tratar el sarcoma sinovial, que afecta principalmente a los tejidos musculares de las extremidades.  La causa fundamental del sarcoma es un accidente celular: la unión anormal de dos proteínas, que da lugar a una "proteína de fusión" que pone en marcha las disfunciones malignas.

"Hemos definido por primera vez la base molecular de las propiedades de ataque específicas del cáncer de la proteína de fusión culpable, SS18-SSX, que se encuentra en el 100% de los casos de sarcoma sinovial". Kadoch dijo. "Es importante que esto proporcione una nueva y poderosa estrategia de identificación terapéutica para la industria del descubrimiento de fármacos" para desarrollar fármacos que bloqueen la interacción entre la proteína de fusión anormal y los nucleosomas - estructuras que empaquetan y organizan el ADN en las células, dijo Kadoch, autor principal del estudio publicado hoy en Nature Structural and Molecular Biology.

Los nucleosomas, estructuras en forma de bobina que se asemejan a las cuentas de un hilo, forman la cromatina, un término para describir el ADN envuelto alrededor de proteínas llamadas histonas.  La cromatina se encuentra en todo el genoma, que en los humanos contiene unos 20.000 genes y mucha otra información genética.

Las modificaciones en la estructura de la cromatina, llevadas a cabo por complejos de proteínas llamados remodeladores de cromatina, regulan la activación y desactivación de los genes para fines específicos de las células y los tejidos.

Las disfunciones del sistema de remodelación de la cromatina han sido implicadas en muchos cánceres y trastornos del desarrollo neurológico, un tema importante del laboratorio de Kadoch.

En el sarcoma sinovial, la oncoproteína de fusión SS18-SSX sustituye a la subunidad SS18 normal, o componente, en los complejos de remodelación de la cromatina BAF.

Como resultado, los complejos de remodelación de cromatina BAF son "arrastrados alrededor del genoma a todos los sitios equivocados" en la cromatina "para activarlos de manera aberrante e impulsar la expresión del gen y la proliferación del sarcoma sinovial", Kadoch y su equipo mostraron previamente en un estudio de 2018.

Estos sitios "equivocados", explicó, son regiones de la cromatina marcadas por complejos represivos de policombas, que normalmente impiden que genes como los de las células madre se expresen cuando no se necesitan.

Se podría pensar en un sistema de tráfico complejo en el que millones de aviones o barcos normalmente se dirigen a destinos específicos a lo largo de rutas concretas, pero en el caso de algunos cánceres, el objetivo de estos buques es confuso, con resultados desastrosos.

Sin embargo, este trabajo previo no había revelado cómo la proteína de fusión SS18-SSX y los complejos BAF fueron erróneamente dirigidos a esos sitios reprimidos a lo largo del genoma: "era un misterio hasta ahora", dijo Kadoch.

En los experimentos descritos en el nuevo trabajo, Kadoch y sus coautores encontraron que un mínimo y pequeño segmento de la proteína de fusión SS18-SSX se une al llamado "parche ácido" en los nucleosomas.

El parche ácido es una bolsa de moléculas cargadas negativamente a la que pueden acoplarse los complejos de remodelación de cromatina, como los complejos BAF. Los investigadores encontraron que el pequeño segmento de SSX - al que se refieren como la "cola" de la proteína de fusión - está formado por sólo 34 aminoácidos, pero se une de forma extremadamente estrecha al parche ácido.

Específicamente, la cola de SSX se une al parche ácido en los nucleosomas que están "decorados" con una modificación de la histona conocida como ubicuidad de la histona H2A (H2AK119Ub).  De hecho, la cola de SSX se une tan poderosamente que desplaza una subunidad del complejo BAF conocida como SMARCB1 (BAF47) que normalmente se une a los complejos de la cromatina.

"Estos complejos están realmente atascados, así que una vez que llegan al sitio, se quedan allí y activan fuertemente esos genes relacionados con el cáncer", señaló Kadoch.

Según los investigadores, la proteína SSX de longitud completa normalmente sólo está activa en los testículos, donde probablemente juega un papel en el desarrollo del esperma.
Pero cuando una parte de la proteína SSX se fusiona con la subunidad SS18 del complejo BAF (a través de la característica translocación cromosómica t(X;18) en el sarcoma sinovial), se produce una "situación desafortunada" que conduce a la remodelación o apertura de la cromatina sobre las regiones donde la cola SSX guía a los complejos BAF a través de la mancha ácida, lo que provoca la activación de los genes relacionados con el cáncer.
Con estos nuevos conocimientos sobre la forma en que la proteína de fusión oncogénica se dirige a los complejos de remodelación de la cromatina BAF en el genoma, lo que conduce a la activación de los genes relacionados con el sarcoma sinovial, dijo Kadoch, "estos resultados sugieren que la inhibición de las interacciones entre los complejos BAF unidos a SS18-SSX y los nucleosomas marcados con H2AK119Ub utilizando pequeñas moléculas o péptidos puede resultar una estrategia terapéutica viable para el sarcoma sinovial".

Fuente: Dana-Farber Cancer Institute