Los glóbulos rojos hacen más que transportar el oxígeno de nuestros pulmones a nuestros órganos: también ayudan al cuerpo a combatir las infecciones capturando los patógenos en sus superficies, neutralizándolos y presentándolos a las células inmunes en el bazo y el hígado.

Ahora, un equipo de investigadores del Instituto Wyss de Harvard para la Ingeniería Inspirada Biológicamente y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson (SEAS) ha aprovechado esta capacidad innata para construir una tecnología de plataforma que utiliza los glóbulos rojos para entregar antígenos a las células presentadoras de antígenos (CPA) en el bazo, generando una respuesta inmune.

Este enfoque ha logrado frenar el crecimiento de tumores cancerígenos en ratones, y también podría utilizarse como un adyuvante biocompatible para una variedad de vacunas.

La tecnología, llamada Erythrocyte-Driven Immune Targeting (EDIT), está reportada en PNAS.

"El bazo es uno de los mejores órganos del cuerpo para atacar cuando se genera una respuesta inmunológica, porque es uno de los pocos órganos donde los glóbulos rojos y blancos interactúan de forma natural", dijo el autor principal Samir Mitragotri, doctor, miembro de la Facultad Central de Wyss que también es el Profesor Hiller de Bioingeniería y Hansjörg Wyss Profesor de Ingeniería de Inspiración Biológica en SEAS. "La capacidad innata de los glóbulos rojos para transferir los patógenos adheridos a las células inmunitarias se ha descubierto sólo recientemente, y este estudio abre la puerta a una emocionante serie de futuros avances en el campo de la utilización de las células humanas para el tratamiento y la prevención de enfermedades".

No me comas, sólo mírame

El uso de glóbulos rojos como vehículos de entrega de drogas no es una idea nueva, pero la gran mayoría de las tecnologías existentes se dirigen a los pulmones, porque su densa red de capilares hace que los cargamentos se desprendan de los glóbulos rojos a medida que pasan a través de los diminutos vasos.

El equipo de investigación de Mitragotri primero tuvo que averiguar cómo hacer que los antígenos se pegaran a los glóbulos rojos con la suficiente fuerza para resistir el cizallamiento y llegar al bazo.

Cubrieron las nanopartículas de poliestireno con ovalbúmina, una proteína antigénica conocida por causar una leve respuesta inmunológica, y luego las incubaron con glóbulos rojos de ratón.

La proporción de 300 nanopartículas por célula sanguínea dio como resultado el mayor número de nanopartículas unidas a las células, la retención de alrededor del 80% de las nanopartículas cuando las células fueron expuestas al estrés de cizallamiento que se encuentra en los capilares pulmonares, y la expresión moderada de una molécula de lípidos llamada fosfatidil serina (PS) en las membranas de las células.

"Un alto nivel de PS en los glóbulos rojos es esencialmente una señal de 'cómeme' que hace que el bazo los digiera cuando están estresados o dañados, lo cual queríamos evitar. Esperábamos que una menor cantidad de PS indicara temporalmente 'cómeme' a los APC del bazo, que entonces tomarían las nanopartículas recubiertas de antígenos de los glóbulos rojos sin que las propias células se destruyeran", dijo Anvay Ukidve, estudiante de postgrado en el laboratorio de Mitragotri y co-autor del artículo.

Para probar esa hipótesis, el equipo inyectó en ratones glóbulos rojos recubiertos con sus nanopartículas, y luego rastreó dónde se acumularon en sus cuerpos.

20 minutos después de la inyección, más del 99% de las nanopartículas se habían eliminado de la sangre de los animales, y había más nanopartículas presentes en sus bazos que en sus pulmones.

La mayor acumulación de nanopartículas en el bazo persistió hasta 24 horas y el número de glóbulos rojos EDITADOS en la circulación permaneció sin cambios, lo que demuestra que los glóbulos rojos habían entregado con éxito sus cargas al bazo sin ser destruidos.

Vacunas eficaces y sin adyuvantes

Tras confirmar que sus nanopartículas fueron introducidas con éxito en el bazo in vivo, los investigadores evaluaron a continuación si los antígenos de las superficies de las nanopartículas inducían una respuesta inmunológica.

Los ratones fueron inyectados con EDIT una vez a la semana durante tres semanas, y luego sus células del bazo fueron analizadas.

Los ratones tratados mostraron 8 veces y 2,2 veces más células T que mostraban el antígeno de ovoalbúmina suministrado que los ratones a los que se les dieron nanopartículas "libres" o que no fueron tratados, respectivamente.

Los ratones tratados con EDIT también produjeron más anticuerpos contra la ovoalbúmina en su sangre que cualquiera de los otros grupos de ratones.

Para ver si estas respuestas inmunes inducidas por EDIT podían potencialmente prevenir o tratar la enfermedad, el equipo repitió su inyección profiláctica de EDIT durante tres semanas en ratones, y luego les inoculó células de linfoma que expresaban ovalbúmina en sus superficies.

Los ratones que recibieron EDIT tuvieron un crecimiento tumoral tres veces más lento en comparación con el grupo de control y el grupo que recibió nanopartículas libres, y tuvieron un número menor de células cancerosas viables.

Este resultado aumentó significativamente la ventana de tiempo durante la cual el tumor podía ser tratado antes de que los ratones sucumbieran a la enfermedad.

"EDIT" es esencialmente una plataforma de vacunas sin adyuvantes. Parte de la razón por la que el desarrollo de la vacuna hoy en día lleva tanto tiempo es que los adyuvantes extranjeros que se suministran junto con un antígeno tienen que pasar por un ensayo clínico de seguridad completo para cada nueva vacuna", dijo el Dr. Zongmin Zhao, becario posdoctoral en el laboratorio de Mitragotri y co-autor del artículo.

"Los glóbulos rojos han sido transfundidos de forma segura a los pacientes durante siglos, y su capacidad para mejorar las respuestas inmunológicas podría convertirlos en una alternativa segura a los coadyuvantes extranjeros, aumentando la eficacia de las vacunas y la velocidad de su creación".

El equipo sigue trabajando en la comprensión exacta de cómo una respuesta inmune específica al antígeno presentado por EDIT es generada por los APC del bazo, y planea probarla con otros antígenos más allá de la ovoalbúmina.

Esperan utilizar esta información adicional para impulsar su búsqueda del entorno clínico óptimo para la tecnología.

"El cuerpo humano es un tesoro de soluciones elegantes para los problemas de salud, y aunque la medicina ha avanzado mucho en la comprensión de esos mecanismos, todavía estamos en las primeras etapas de poder aprovecharlos para mejorar la duración y la calidad de la vida humana. Esta investigación es un emocionante paso adelante hacia ese objetivo, y podría cambiar drásticamente la forma en que se modulan las respuestas inmunológicas en los pacientes", dijo el Director Fundador del Instituto Wyss, el Dr. Donald Ingber, quien también es Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Escuela de Medicina de Harvard y en el Hospital Infantil de Boston, y Profesor de Bioingeniería en SEAS.

Fuente: Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard