Las regiones de codificación genética constituyen el 2% del genoma humano.

Jude Children's Research Hospital han desarrollado una herramienta computacional para identificar las alteraciones que impulsan la formación de tumores en el 98% restante del genoma.

El método ayudará a descubrir los oncogenes y los avances en la medicina de precisión para niños y adultos con cáncer.

El enfoque, que se detalla hoy en la revista Nature Genetics, se denomina cis-expresión o cis-X.

Los investigadores desarrollaron el innovador método analítico para identificar nuevas variantes patógenas y los oncogenes activados por esas variantes en el ADN no codificante regulador de los tumores de los pacientes.

Cis-X funciona mediante la identificación de la expresión anormal del ARN tumoral.

Los investigadores analizaron leucemias y tumores sólidos y demostraron la potencia del método.

El ADN no codificante, que no codifica los genes, constituye el 98% del genoma humano.

Sin embargo, cada vez hay más pruebas que indican que más del 80% del genoma no codificante es funcional y puede regular la expresión de los genes.

En estudios de población se han identificado variantes del ADN no codificante que se asocian con un elevado riesgo de cáncer.

Pero sólo se ha descubierto un pequeño número de variantes no codificantes en los genomas tumorales que contribuyen a la iniciación del tumor.

Para encontrar esas variantes fue necesario analizar la secuenciación del genoma completo de un gran número de muestras tumorales.

"Cis-X supone un cambio fundamental con respecto a los enfoques existentes que requieren miles de muestras de tumores y sólo identifican variantes no codificantes que se producen de forma recurrente", dijo el Dr. Jinghui Zhang, presidente del Departamento de Biología Computacional de St. Ella y Yu Liu, Ph.D., anteriormente de St. Jude y ahora del Centro Médico Infantil de Shanghai, son los autores correspondientes. Liu es también un primer autor.

"Al utilizar la transcripción de genes aberrantes para revelar la función de las variantes no codificantes, desarrollamos cis-X para permitir el descubrimiento de variantes no codificantes que conducen al cáncer en genomas tumorales individuales", dijo Zhang. "La identificación de variantes que conducen a la desregulación de los oncogenes puede ampliar el alcance de la medicina de precisión a las regiones no codificantes para identificar opciones terapéuticas para suprimir los oncogenes activados de forma aberrante en los tumores".

Inspiración

Cis-X se inspiró en un documento científico de 2014 del Dr. Thomas Look del Instituto de Cáncer de Dana-Farber y sus colegas.

Look es un co-autor del actual artículo.

Trabajando en líneas celulares, el equipo de Look identificó variantes de ADN no codificadas responsables de la activación anormal de un oncogen (TAL1) que llevó a la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL).

La investigación impulsó a Zhang a perseguir su antiguo interés en examinar las variaciones en la expresión de cada copia de un gen.

Cis-X trabaja buscando genes con expresión alterada de dos maneras.

Los investigadores utilizaron la secuenciación del genoma completo y del ARN para encontrar genes que se expresan en un solo cromosoma y que se expresan en niveles aberrantemente altos.

"Puede ser ruidoso cuando se analiza el desequilibrio de la expresión de los genes entre los alelos", dijo Liu. "Este análisis utilizó un novedoso modelo matemático que hace que el cis-X sea una herramienta robusta para el descubrimiento".

Cis-X busca entonces la causa de la expresión anormal buscando alteraciones en las regiones reguladoras del ADN no codificado dentro de una arquitectura de genoma tridimensional.

"El enfoque imita la forma en que las variantes funcionan en las células vivas", dijo Liu.

Las alteraciones incluyen cambios como reordenamientos cromosómicos y mutaciones puntuales.

"Pocas variaciones funcionales no codificantes se producen con una alta recurrencia, pero son importantes impulsores de la iniciación y progresión de los tumores", dijo Zhang. "Si no identificamos la variante no codificante, puede que no tengamos el cuadro completo de lo que causó el cáncer".

Confirmación

Los investigadores utilizaron cis-X para analizar los genomas de cáncer de 13 pacientes de T-ALL con los datos generados en una colaboración entre St.

El algoritmo identificó las conocidas y novedosas variantes no codificantes del oncogen, así como un posible nuevo oncogen T-ALL, PRLR.

Los investigadores también mostraron que el método funcionaba en tumores sólidos de adultos y pediátricos, incluyendo el neuroblastoma, un cáncer infantil de células nerviosas inmaduras.

Los tumores sólidos plantearon un mayor desafío analítico.

A diferencia de la leucemia, los tumores sólidos suelen tener un número anormal de cromosomas que no están distribuidos uniformemente en el tumor.

"Cis-X ofrece un nuevo y potente enfoque para investigar el papel funcional de las variantes no codificantes en el cáncer, que puede ampliar el alcance de la medicina de precisión para tratar el cáncer causado por dichas variantes", dijo Zhang.

El software de Cis-X está a disposición del público sin costo alguno para los investigadores a través del repositorio de software GitHub, la página de St.

Fuente: Jude Children's Research Hospital