Los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) han descubierto un mecanismo que controla el desarrollo de un tipo de cáncer de hígado.

Este estudio, publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), parcialmente financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer, ha identificado una proteína que, cuando se bloquea, reduce drásticamente el impacto y la progresión de este tipo de cáncer, llamado colangiocarcinoma.

Este trabajo ha sido posible gracias a que los investigadores del CNIC han desarrollado un modelo animal en el que se ha demostrado que las alteraciones en la producción de ácidos biliares son la causa de este tipo de tumor.

El cáncer de hígado es el quinto cáncer más frecuente y la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo.

El colangiocarcinoma, el segundo cáncer de hígado más común, comienza en las vías biliares y tiene una progresión clínicamente asintomática.

Debido a que no hay marcadores tempranos, la mayoría de los pacientes son diagnosticados en una etapa avanzada y mueren debido a la propagación del cáncer o a la metástasis.

En este estudio, dirigido por Guadalupe Sabio, Alfonso Mora y Roger J. Davis, se han criado ratones cuyos hígados no contienen las proteínas JNK1 y JNK2.

"Estas proteínas se activan cuando comemos en exceso y son en parte responsables del exceso de grasa que se almacena en el hígado (es decir, hígado graso o esteatosis), y del desarrollo de resistencia a la insulina", explicó el Dr. Sabio. Por lo tanto, las proteínas son "muy significativas para los estudios sobre obesidad y diabetes", añadió.

Los investigadores también descubrieron que estas dos proteínas controlan la producción de ácidos biliares en el hígado, que son esenciales para una digestión adecuada de las grasas y la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E y K).

"La falta de JNK1 y JNK2 en el hígado provoca cambios en las enzimas responsables de metabolizar el colesterol y los ácidos biliares", dijo el Dr. Mora. En los ratones analizados, "hemos observado un exceso de niveles sanguíneos de ácidos biliares".

La investigadora Elisa Manieri explicó que, con el tiempo, esta acumulación de ácidos biliares tiene un "efecto tóxico" en el hígado.

Los conductos biliares comienzan a proliferar en exceso, desencadenando la formación de múltiples colangiocarcinomas con marcadores clínicos, que son notablemente similares a los de los pacientes con este tipo de cáncer.

De hecho, "es la primera vez que encontramos el aumento de un marcador de paciente de colangiocarcinoma en modelos de ratones".

Esto indica que estos ratones podrían ofrecer nuevas pistas para evaluar nuevas terapias para el colangiocarcinoma.

Este modelo ha permitido a los investigadores del CNIC, en colaboración con el laboratorio de Roger J. Davis de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts (EE.UU.), encontrar una proteína que desempeña un papel clave en este proceso tumoral, PPARα.

La proteína regula el metabolismo de los ácidos biliares y los lípidos hepáticos. Según el Dr. Mora, los ratones que carecen de PPARα "tienen significativamente menos tumores o ninguno en absoluto".

Aunque todavía no se sabe si estos datos se pueden extrapolar a los pacientes humanos, el hecho de que exista este primer modelo animal permitirá estudiar un tipo de tumor que todavía sólo se puede diagnosticar en sus fases más tardías, cuando ya se han producido metástasis.

Estudios anteriores habían demostrado que el bloqueo del JNK prevenía el desarrollo de esteatosis en el hígado. Por eso se han puesto en marcha diversos ensayos clínicos con inhibidores de estas proteínas.

Los investigadores creen que los nuevos hallazgos son una "llamada de atención" para estos fármacos.

Sin embargo, el Dr. Sabio dijo que debemos ser cautelosos ya que "una continua inhibición del JNK puede llevar a efectos secundarios indeseables".

Aunque este trabajo sólo ha sido probado en ratones, los investigadores señalan que tenemos que ser cuidadosos y estar alerta en cuanto a los resultados en los hígados de los pacientes que se someten a tratamiento con estos nuevos fármacos.

El estudio ha sido financiado en parte por la Asociación Española contra el Cáncer y la Beca Leonardo para Investigadores y Creadores Culturales 2017, otorgada al Dr. Sabio por la Fundación BBVA.

Fuente y crédito de la imagen: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (F.S.P.)