Los gliomas con mutaciones en lo que se denominan genes de la isocitrato deshidrogenasa (IDH) son los tumores cerebrales más comunes que se diagnostican en adultos jóvenes de 18 a 45 años.

Los pacientes pueden beneficiarse de una cirugía agresiva, junto con tratamientos de radiación y quimioterapia, pero estas terapias no son curativas en muchos casos.

Ahora un equipo dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts ha descubierto una estrategia potencialmente prometedora para atacar estos tumores y mejorar el tratamiento.

Los hallazgos se publican en Cancer Discovery, una revista de la Asociación Americana de Investigación del Cáncer.

El trabajo previo del grupo, dirigido por Daniel Cahill, MD, PhD, Hiroaki Wakimoto, MD, PhD, y Julie Miller, MD, PhD, del Mass General, reveló que los gliomas mutantes IDH tienen una debilidad metabólica que los hace especialmente susceptibles a los tratamientos que disminuyen los niveles de NAD , una molécula metabólica ubicua y vital comúnmente considerada como la "moneda del metabolismo" en las células.

Además, trabajos anteriores de otros investigadores encontraron que la quimioterapia activa una enzima que estimula a las moléculas de NAD para que se unan y produzcan poli(ADP-ribosa), o PAR, una señal clave de daño en el ADN.

Esta señal de PAR es una susceptibilidad conocida en los gliomas mutantes de IDH.

Los investigadores también descubrieron que la activación de la enzima por la quimioterapia hace que la NAD disponible se agote críticamente para la producción de PAR en las células de gliomas mutantes IDH, pero no en las células normales.

Estos hallazgos indicaron que el mantenimiento de altos niveles de PAR (y bajos niveles de NAD), en combinación con la quimioterapia, puede tener como objetivo único las células de glioma mutante IDH. Teniendo en cuenta esto, el Dr. Hiroaki Nagashima, becario de investigación y autor principal, ideó una nueva estrategia de tratamiento y la probó en células tumorales y modelos animales.

"Descubrimos que la máxima eficacia se lograba combinando dos agentes: la temozolomida, la quimioterapia más comúnmente utilizada para tratar a los pacientes con gliomas mutantes IDH, con un fármaco que bloquea la descomposición de la PAR, conocido como inhibidor de la glicohidrolasa PAR", dijo el Dr. Cahill, un oncólogo neuroquirúrgico de Mass General y profesor asociado de neurocirugía en la Facultad de Medicina de Harvard.

"Demostramos, por primera vez, que los inhibidores de la glicohidrolasa PAR pueden utilizarse para mejorar la eficacia de la quimioterapia en tumores con debilidades metabólicas en la vía de la NAD", dijo el Dr. Wakimoto, Profesor Asociado de Neurocirugía en la Facultad de Medicina de Harvard.

El Dr. Miller, instructor de neurología y neurooncólogo de Mass General, que trata a pacientes con glioma mutante IDH, señaló que los inhibidores de la glicohidrolasa PAR son una clase de fármacos de reciente aparición.

"La importancia a largo plazo es que, en base a nuestros hallazgos, podrían ser probados en individuos con gliomas mutantes de IDH, con el objetivo de mejorar los resultados en estos pacientes", dijo.

Fuente: Massachusetts General Hospital