Mediante la secuenciación de genomas enteros para las modificaciones del ADN, y el análisis tanto de los tejidos cancerosos como de los sanos, los investigadores y médicos de Hackensack Meridian Health han encontrado lo que podría ser una clave para los riesgos de cáncer y otras enfermedades: lugares específicos en el ADN donde esos cambios de expresión (metilación) están desequilibrados, según una nueva publicación.

Los autores, del Centro para el Descubrimiento y la Innovación (CDI), el Centro Médico de la Universidad de Hackensack y su Centro de Cáncer John Theurer (JTCC), y el Consorcio del Centro Integral de Cáncer de Georgetown Lombardi, reconocido por el Instituto Nacional del Cáncer, publicaron sus hallazgos en la importante revista Genome Biology.

Las variantes genéticas más fuertemente relevantes para la enfermedad pueden ser difíciles de localizar en un escaneo generalizado del genoma - pero al hacer un zoom en las ubicaciones genéticas clave asociadas con estos desequilibrios de metilación del ADN en múltiples tejidos normales y cancerosos, los científicos informan de que han descubierto nuevas y prometedoras pistas bajo las señales estadísticas más amplias.

"Nuestro denso mapa de metilación específica de alelos (es decir, los desequilibrios de metilación del ADN dictados por la variación genética) ayudará a otros científicos a priorizar y centrar su trabajo en las variantes genéticas más relevantes asociadas a las enfermedades", dijo la Dra. Catherine Do, miembro auxiliar del CDI y primera autora.

"Dado que también profundizamos en los mecanismos de este fenómeno para comprender cómo puede dar lugar a la susceptibilidad a las enfermedades, nuestro estudio ayudará a identificar nuevas vías biológicas interesantes para la medicina personalizada y el desarrollo de medicamentos".

"Las células cancerosas son gángsteres, pero en nuestro enfoque hacemos que trabajen para nosotros de forma útil", dijo el Dr. Benjamin Tycko, director del laboratorio del CDI que supervisó el estudio.

"Estas 'huellas' de metilación alelo-específica son más abundantes en los cánceres que en los tejidos normales, pero como el trabajo de Catherine ha demostrado que son producidas por las mismas vías biológicas, podemos usar nuestros densos mapas para entender los inicios tanto de los cánceres como de las enfermedades no cancerosas - como los trastornos autoinmunes, neuropsiquiátricos y cardiometabólicos".

El estudio actual generó uno de los mayores conjuntos de datos de alta calidad utilizados en este tipo de enfoque.

Entre las muestras de ADN estudiadas había varios tipos de tejido de 89 controles sanos, además de 16 muestras de cáncer de tres tipos de tumores tratados por oncólogos y cirujanos del JTCC: linfomas de células B, mieloma múltiple y glioblastoma multiforme (un tumor cerebral común y difícil de tratar).

Los científicos identificaron un total de 15.112 sitios de metilación alelo-específicos, incluidos 1.838 sitios situados cerca de las señales estadísticas de susceptibilidad a la enfermedad de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS).

Estos datos se han puesto a disposición del público para que otros científicos puedan probar nuevas hipótesis en los estudios "post-GWAS".

También entre sus nuevos hallazgos, el documento informa de pruebas de que las mutaciones no codificantes (que no modifican las secuencias de las proteínas) "podrían desempeñar un papel en el cáncer a través de efectos reguladores de largo alcance en la expresión de los genes".

Un ejemplo concreto citado en el documento es una mutación que causa metilación alelo-específica en el gen TEAD1, que, según las pruebas, se sobreexpresa en formas agresivas y refractarias al tratamiento del mieloma múltiple.

Otro descubrimiento es que algunas variantes genéticas relevantes para la enfermedad pueden residir en "desiertos de cromatina", lugares del ADN que tienen pocas o ninguna señal biológica específica en los tipos de tejido disponibles, pero que se revelan por las huellas de la metilación alelo-específica y pueden haber estado activos en diferentes momentos de la historia celular o etapas de desarrollo.

"Esto podría ser un avance clave para determinar cómo comienza el cáncer - y darnos una mejor oportunidad para tratarlo", dijo David Siegel, M.D., director fundador del Instituto de Mieloma Múltiple y Linfoma en el CDI, y también jefe de la División de Mieloma Múltiple en el Centro de Cáncer John Theurer en el Centro Médico de la Universidad de Hackensack, y uno de los autores.

"Encontrar mutaciones no codificantes que causen la activación epigenética de genes como el TEAD1 en el mieloma múltiple puede ayudarnos potencialmente a estrechar los objetivos más prometedores para el desarrollo de nuevos tratamientos".

"Una investigación epigenética avanzada como ésta impulsará las decisiones clínicas en un futuro próximo", dijo Andre Goy, M.D., M.S., médico jefe de oncología de Hackensack Meridian Health y director del Centro Oncológico John Theurer, también autor del artículo.

"Estudios como éste, que observan los cambios más detallados de la metilación del ADN y la expresión génica, podrían ayudarnos a resolver el enigma de cómo comienza el cáncer - y tal vez cómo conquistarlo".

"Aplaudo esta importante contribución a nuestra comprensión del cáncer y su biología subyacente que puede ser potencialmente aplicada a otras enfermedades", dijo el Dr. Louis M. Weiner, director del Centro Integral de Cáncer de Georgetown Lombardi y del Instituto de Cáncer MedStar de Georgetown.

"Este hallazgo de la investigación es una prueba más de lo que se puede lograr al reunir a investigadores de diferentes instituciones y especialidades".

Fuente: Hackensack Meridian Health