La terapia de primera línea con el inhibidor del punto de control inmunológico pembrolizumab duplicó la supervivencia libre de progresión frente a la quimioterapia en pacientes con un tipo de cáncer colorrectal avanzado que tiene un alto número de mutaciones, lo cual, según investigaciones anteriores, puede tener un mal pronóstico para algunos pacientes.

Esta es la primera vez que el pembrolizumab ha demostrado beneficiar a estos pacientes cuando se usa como terapia de primera línea.

Los hallazgos provienen de un análisis provisional del ensayo de fase III KEYNOTE-177 que se presentará durante el programa científico virtual de la Reunión Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2020.

La supervivencia libre de progresión con pembrolizumab de primera línea fue de 16,5 meses en comparación con los 8,2 meses con quimioterapia con o sin terapia dirigida, estableciendo el pembrolizumab como el nuevo estándar de atención para los pacientes con carcinoma colorrectal metastásico con inestabilidad microsatelital alta/deficiencia de reparación de desajustes (MSI-H/dMMR).

"Estos resultados de ensayos largamente esperados cambiarán la práctica clínica", dijo el Dr. Thierry André, autor principal, de la Universidad de la Sorbona y el Hospital Saint Antoine de París. "El Pembrolizumab funciona en estudios no aleatorios en este grupo de pacientes con enfermedad avanzada. Este estudio aleatorio demuestra un enorme beneficio en primera línea con el pembrolizumab y debería ser el nuevo estándar de atención".

Aproximadamente el 5% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tienen una alta inestabilidad de los microsatélites, que es la presencia de altos niveles de mutaciones.

En el MSI-H/dMMR, la reparación del ADN se ve afectada, lo que resulta en un mayor número de mutaciones.

Para algunos pacientes, las investigaciones previas sugieren que la presencia de tumores MSI-H/dMMR se asocia con una disminución de la supervivencia, y los pacientes con enfermedad metastásica MSI-H/dMMR responden menos a la quimioterapia convencional.

Investigaciones anteriores han demostrado una buena respuesta al pembrolizumab y una mayor supervivencia para el cáncer colorrectal metastásico MSI-H, refractario a la quimioterapia. El pembrolizumab bloquea la actividad de un receptor llamado PD-1, una proteína que ayuda a mantener el sistema inmunológico bajo control, permitiendo así que el sistema inmunológico ataque las células cancerosas.

A los 12 y 24 meses de seguimiento, la supervivencia libre de progresión fue de 55,3% y 48,3% con pembrolizumab vs. 37,3% y 18,6% con quimioterapia, respectivamente.

La proporción de pacientes con una reducción del tamaño del tumor (tasa de respuesta objetiva) también fue mejor con el pembrolizumab - 43,8% en comparación con el 33,1% con la quimioterapia.

El 11% de los pacientes que recibieron pembrolizumab tuvieron una respuesta completa (sin cáncer detectable); el 32,7% tuvo una reducción del tamaño del tumor (respuesta parcial); y el 30,9% tuvo una enfermedad estable.

En comparación, el 3,9%, el 29,2% y el 42,2% de los pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron una respuesta completa, una respuesta parcial y una enfermedad estable, respectivamente.

La respuesta con pembrolizumab también fue más duradera, ya que el 83% de los pacientes tuvieron una respuesta superior a los 2 años, en comparación con el 35% de los pacientes que recibieron quimioterapia.

Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (grado 3 o superior) también fueron menos comunes con el pembrolizumab que con la quimioterapia (22% vs. 66%).

El perfil de toxicidades es muy diferente entre los dos grupos con eventos adversos inmunológicos mediados con pembrolizumab (colitis y hepatitis) y las toxicidades quimioterapéuticas clásicas más frecuentes para el brazo de quimioterapia con diarrea, neutropenia, fatiga, náuseas y vómitos, estomatis, alopecia y neurotoxicidad.

En el momento de la fecha límite de datos para este análisis provisional (19 de febrero de 2020), el estudio incluyó 307 pacientes con MSI-H/dMMR mCRC.

Los pacientes fueron asignados al azar para recibir pembrolizumab de primera línea durante un máximo de 2 años o la elección por parte del investigador de seis diferentes regímenes de quimioterapia estándar, seleccionados antes de la asignación al azar.

Los investigadores podían elegir entre mFOLFOX6 (5-fluorouracil, leucovorina y oxaliplatino); mFOLFOX6 bevacizumab; mFOLFOX6 cetuximab; FOLFIRI (leucovorina, 5-fluorouracil e irinotecan); FOLFIRI bevacizumab o FOLFIRI cetuximab.

El PFS y la supervivencia general fueron los principales puntos finales. Los puntos finales secundarios clave incluían la tasa de respuesta general y la seguridad.

A los pacientes se les permitió cruzar en la progresión del grupo de quimioterapia al grupo de pembrolizumab. El estudio continuará evaluando la supervivencia general.

Fuente: ASCO