Un estudio del Ludwig Cancer Research ha ideado un nuevo tipo de célula T receptora de antígeno quimérico (CAR), una familia de inmunoterapias prometedoras para el cáncer, que puede activarse y desactivarse a pedido.

El estudio, dirigido por Melita Irving de la sucursal de Lausana del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, George Coukos, director de la sucursal, y su colega Bruno Correia de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), aborda un enigma central de las terapias CAR-T: su tendencia a provocar respuestas inmunes fugitivas potencialmente mortales contra tejidos sanos en pacientes.

Su informe aparece en la edición actual de Nature Biotechnology.

"Queríamos desarrollar una forma de amortiguar la terapia con células CAR-T como mecanismo de seguridad en caso de una reacción adversa en un paciente", dice Coukos. "Para hacer eso, diseñamos células CAR-T que se pueden desactivar de forma reversible con moléculas pequeñas que se administran de manera sistemática y actuan rápido".

Las células CAR-T están diseñadas para detectar marcadores moleculares específicos, o antígenos, y destruir las células cancerosas que los portan.

Con ese fin, los investigadores diseñan una molécula quimérica, expresada en una célula T, que se une a partir de las unidades funcionales, o "dominios", de algunas proteínas clave.

La parte externa de la proteína CAR detecta el antígeno.
La parte interna tiene otros dos componentes clave.

Uno es el dominio de señalización de una proteína llamada CD3-zeta que es absolutamente necesaria para activar la célula T.

La otra es la parte de señalización de otra proteína, generalmente la CD28, que apoya la proliferación y supervivencia de la célula T activada.

Estas inmunoterapias celulares fueron aprobadas para el tratamiento de algunos cánceres de sangre, y los investigadores están trabajando para usarlas en tumores sólidos. Pero el tratamiento tiene riesgos significativos.

Las células CAR-T pueden provocar involuntariamente reacciones inmunes sistémicas en cascada conocidas como síndrome de liberación de citocinas, que pueden causar efectos secundarios graves.

Los investigadores han tratado de mitigar estos riesgos, por ejemplo, diseñando células CAR-T que se autodestruyen a que requieran un medicamento para volverse activas.

"Sin embargo, el primer enfoque conduce al desperdicio de una inmunoterapia muy costosa, mientras que el segundo fue cuestionado por la corta vida de los medicamentos", dice Irving. "Nuestro enfoque ofrece soluciones novedosas y únicas para este difícil problema de ingeniería molecular".

Para construir su sistema "STOP-CAR-T", los investigadores pegaron el dominio de activación CD3-zeta en una molécula y la porción de detección del antígeno en otra.

Para unir las dos cadenas y para que funcionen como una sola unidad, agregaron a cada cadena los dominios interactuantes de dos proteínas no relacionadas que se emparejan espontáneamente dentro de la célula.

Los investigadores también aseguraron que la unión podría ser interrumpida por pequeñas moléculas existentes administradas por vía sistémica.

El elegante modelado computacional y la ingeniería de proteínas realizada en el laboratorio de Correia identificaron socios moleculares ideales para estos dominios de unión y aseguraron que estos dominios de unión recién agregados no interferirían con las complejas interacciones de proteínas dentro de la célula requerida para la señalización que activa las células T.

Los investigadores primero confirmaron en cultivos celulares que este sistema CAR-T de dos proteínas, dirigido a un antígeno de cáncer de próstata, funcionó también como un sistema CAR-T dirigido de forma similar pero diseñado de manera tradicional y que podría ser desactivado por una molécula parecida a un medicamento.

Luego cultivaron tumores que expresaban ese antígeno en los flancos de los ratones y mostraron que, si bien ambos tipos de células CAR-T podían ralentizar el crecimiento del tumor, solo los efectos del sistema STOP-CAR-T podían anularse con la administración de la molécula pequeña antes o después del inicio de la terapia CAR-T.

"Esto realmente muestra que, en principio, deberíamos poder controlar directamente la actividad de las células STOP-CAR-T en los pacientes", dice Irving.

Los investigadores ahora están desarrollando un sistema STOP-CAR-T que puede ser controlado por un medicamento aprobado y están ajustando el sistema de varias maneras para ver si pueden reducir la cantidad de medicamento requerido para controlar las células.

"Este trabajo en sí, y su potencial, es realmente emocionante", dice Coukos, "pero creo que también ilustra cómo las colaboraciones multidisciplinarias y bien orquestradas pueden producir importantes avances científicos". Al trabajar con EPFL y nuestros otros socios en la región, esperamos llevar la terapia STOP-CAR-T lo más rápido posible a los pacientes con cáncer ".

Fuente: Ludwig Institute for Cancer Research