Susanna Chiocca1 and Maria Teresa Sandri2
1European Institute of Oncology, Department of Experimental Oncology, Via Adamello 16, 20139 Milan, Italy
2Director of the Laboratory Medicine Division, European Institute of Oncology, Milan 20141, Italy
Correspondence to: Susanna Chiocca Email: susanna.chiocca@ieo.eu
This special issue is dedicated to the memory of Mario Sideri. Mario was the Director of the Preventive Gynecology Unit, Gynecology Division of the European Institute of Oncology in Milan from 1994 to 2014. He was the president of the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVC) and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP). Dr Sideri was an enthusiast and a visionary scientist who understood long before others the importance of HPV in the development of cervical cancer and was keen on implementing viral screening as a more effective alternative to cytology, particularly in developing countries.
Dr Sideri was a fierce believer in the strengths of primary and secondary prevention. He played a leading role in the current international nomenclature for pre-neoplastic vulval lesions and he demonstrated the efficiency of constructive therapy for early endometric cancer. This special issue reflects Dr Sideri’s dedication to the field of preventive gynaecology and encompasses contributions from many of his colleagues and close friends. It is clear that we live in a very exciting time in the field of cervical cancer and pre-cancer and so we hope this synopsis of where we are today in the field of cervical cancer and its prevention will be a useful reference tool.
Apart from HPV screening and vaccination papers, this special issue will touch on the causes of cervical cancer, the biology behind the disease, markers of progression and how to recognise and treat pre-cancerous lesions.
A comprehensive review by Massimo Tommasino The role of human papillomaviruses in carcinogenesis summarizes the role of specific members of the HPV family in carcinogenesis. The human papillomavirus (HPV) family comprises more than 170 different types but a sub-group of mucosal HPVs, referred to as high-risk HPV type, is responsible for approximately 5% of all human cancers, which represents one-third of all the tumours induced by viruses. The demonstration that high-risk HPV types are the causative agents of cervical cancer has allowed the implementation of novel screening strategies for cervical lesions, as well as the development of a very efficient prophylactic vaccine which will hopefully result in a dramatic reduction of cervical cancer incidence worldwide.
“HPV vaccination has the potential of preventing the vast majority of cervical cancer cases but cervical cancer screening remains the only prevention strategy in adult unvaccinated women” states Silvia Francheschi. In her paper Past and future of prophylactic ablation of the cervical squamous-columnar junction she discusses how cervical cancer screening has evolved and in addition to cytology, visual inspection with acetic acid (VIA), HPV-testing has the best sensitivity and negative predictive value. Further cheap HPV tests mean that large-scale high-quality cervical cancer screening is now possible in low- and medium-income countries (LMICs). The paper goes on to discuss
prophylactic ablation of the columnar epithelium and squamous-columnar junction (SCJ) as a method of prevention. Although favourable outcomes were reported the results are still inconclusive. Large randomized controlled trials, in the framework of HPV-based screening programs, would allow an evaluation of prophylactic ablation as a method of prevention. Careful follow-up of lesion-free HPV women would provide much needed information on the risk-to-benefit ratio of prophylactic ablation.
The paper from Silvano Costa’s group Performance of HPV DNA testing in the follow-up of high grade cervical lesions and micro-invasive carcinoma discusses the importance of identifying women at risk of developing high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN) by high-risk HPV-DNA screening.
The contribution by Simona Ravenda et al Human papillomavirus in anal squamous cell carcinoma: an angel rather than a devil? touches on the contribution of HPV in anal cancers. Anal cancer is a rare disease with an increasing incidence worldwide. Although HPV is present in more than 80% of anal cancers its prognostic and/or predictive role is still being elucidated. The report describes how HPV-positive anal cancers, treated with chemotherapy and radiotherapy, had a statistically significant improved 5-year disease free survival compared to HPV-negative group. The authors suggest this could be related to an increased chemo/radiosensitivity in HPV-positive tumours and conclude that more studies are required to better understand HPV-related oncogenesis in anal cancers.
The paper by Mark Shiffman et al, Issues in optimizing and standardizing the accuracy and utility of the colposcopic examination in the HPV era, reviews some of the current issues in colposcopy. The review concentrates on the impact of HPV testing on cervical screening, specifically, on the practice of colposcopy as the major diagnostic procedure in cervical screening programs. Topics include the changing population of women referred to colposcopy, evolving views of the colposcopic impression, differing approaches to directed and random biopsy, issues in teaching colposcopy using static images, and the development of colposcopy aids and simplified visual assessment techniques.
Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) is a high-grade intraepithelial squamous lesion and precursor of invasive squamous cell carcinoma (SCC). Two types of VIN: usual type (human papillomavirus (HPV)-related) (uVIN) and differentiated type (not HPV-related) (dVIN). uVIN occurs more commonly in relatively young women between the ages of 40 years and 50 years. The past 10 years has seen a significant increase in the incidence of uVIN and in some countries it has doubled. The paper from Mario Preti’s group VIN usual type, from the past to the future gives a comprehensive analysis of the diagnosis, treatment and prevention methods to minimize the risk of progression to invasive disease. He also touches on the molecular biology of VIN and the importance of the host immune response in determining clearance or persistence of both HPV infections and HPV-related VIN.
The early detection of intraepithelial lesions of the cervix through the periodic exam of cervical cells is fundamental for the prevention of invasive cervical cancer. The impact of cervical cancer screening in population directed programs has resulted in an important decline in the disease. The paper by F Xavier Bosch, Screening of cervical cancer in Catalonia 2006-12 provides a summary and evaluation of the activities performed during the period 2006-2012 in Catalonia to facilitate better screening and better planning for new updated guidelines.
Since the introduction of biomolecular testing for the identification of high risk Human Papillomavirus DNA (hrHPV-DNA) in cervical cancer preventive strategies, many interesting facets have emerged. The article from Massimo Origoni E6/E7 mRNA testing for Human Papillomavirus induced high-grade cervical intraepithelial disease (CIN2/CIN3): a promising perspective aims to summarize the literature data on this topic and to provide a clear view of the emerging perspectives. Aspects including sensitivity, specificity and limitations of these new technologies are discussed. The overexpression of the E6/E7 transcripts, and their potential as novel markers of risk progression is also reviewed.
Finally, in the paper from Susanna Chiocca’s group The SUMO conjugating enzyme Ubc9 as a biomarker for cervical HPV infections we start to understand something about the biology driving cervical lesions. An important aspect that still persists in the HPV field is the selection of very sensitive and specific HPV diagnostic assays. In this report, Susanna Chiocca and colleagues used immunohistochemistry to analyse cervical intraepithelial lesions from HPV-positive patients at different stages of cervical Squamous Intraepithelial Lesions (SILs). They report that there is an important statistically significant increase in expression of the crucial Small Ubiquitin-like Modifier (SUMO) E2 conjugating enzyme Ubc9 as the cervical lesion progresses from LSILs (Low grade Squamous Intraepithelial Lesions to HSILs (High grade Squamous Intrapethelial Lesions) and, as compared to normal tissues. Ubc9 detection could thus be used as a surrogate marker in diagnosing and/or monitoring the progression of an HPV oncogenic infection.
All the articles are available in both Spanish and English, in light of the prevalence of gynaecological cancers in Latin America.
La prevención de los cánceres ginecológicos: en memoria de Mario Sideri
Editores invitados: S Chiocca1 and MT Sandri2
1Instituto Europeo de Oncología, Departamento de Oncología Experimental, Via Adamello 16, 20139 Milán, Italia
2Director de la División de Laboratorio Médico, Instituto Europeo de Oncología, Milán 20141, Italia
Dirigir correspondencia a: Susanna Chiocca Email:susanna.chiocca@ieo.eu
Esta edición especial está dedicada a la memoria de Mario Sideri. Mario fue Director de la Unidad de Ginecología Preventiva, División de Ginecología del Instituto Europeo de Oncología en Milán desde el año 1994 hasta el año 2014. Fue presidente de la Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades Vulvovaginales (ISSVC) y la Sociedad Americana de Colposcopía y Patología Cervical (ASCCP). El Dr. Sideri fue un científico entusiasta y visionario que comprendió mucho antes que los demás la importancia del VPH en el desarrollo del cáncer cervical con un gran interés por implementar la detección viral de manera más efectiva que la citología, en especial en los países en desarrollo.
El Dr. Sideri creía vehementemente en las ventajas de la prevención primaria y secundaria. Jugó un papel fundamental en la nomenclatura internacional actual para las lesiones pre-neoplásicas de la vulva y demostró la eficiencia de la terapia constructiva para el cáncer de endometrio en estadio temprano. Este número especial refleja la dedicación del Dr. Sideri al campo de la ginecología preventiva y abarca contribuciones de muchos de sus colegas y amigos cercanos. Resulta claro que vivimos tiempos muy interesantes en el campo del cáncer y pre-cáncer cervical y por lo tanto esperamos que este resumen de dónde estamos ahora en el campo del cáncer cervical y su prevención sea útil como herramienta de referencia.
Además de los artículos sobre la prueba de detección del VPH y vacunación, este número especial tratará sobre las causas del cáncer cervical, la biología detrás de la enfermedad, los marcadores de progresión y cómo reconocer y tratar las lesiones pre-cancerosas.
Un resumen exhaustivo por Massimo Tommasino El rol de los virus del papiloma humano en la carcinogénesis sintetiza el rol de miembros específicos de la familia del VPH en la carcinogénesis. La familia del virus del papiloma humano (VPH) se compone de más de 170 tipos diferentes, pero un sub-grupo de VPH mucosales, a los cuales se les refiere como el tipo VPH de alto riesgo, es responsable de aproximadamente el 5% de todos los cánceres humanos, lo que representa un tercio de todos los tumores inducidos por virus. La demostración de que los tipos de VPH de alto riesgo son agentes causales del cáncer cervical ha permitido la implementación de nuevas técnicas de detección para las lesiones cervicales, y también el desarrollo de una vacuna profiláctica muy eficiente, la cual esperamos resulte en una disminución dramática de la incidencia del cáncer cervical en todo el mundo.
"La vacuna del VPH tiene el potencial de prevenir la gran mayoría de los casos de cáncer cervical pero la detección del cáncer cervical continúa siendo solo una estrategia de prevención en las mujeres adultas no vacunadas" dice Silvia Francheschi. En su artículo El pasado y el futuro de la ablación profiláctica de la unión escamoso-columnar cervical habla sobre cómo el cáncer cervical ha evolucionado y además de la citología, la inspección visual con ácido acético (VIA), la prueba del VPH tiene la mejor sensibilidad y valor predictivo negativo. Las pruebas de VPH más económicas significan que ahora es posible una detección del cáncer cervical a gran escala de mejor calidad en países de ingreso medio y bajo (LMICs). El artículo sigue hablando sobre la ablación profiláctica del epitelio columnar y la unión escamoso-columnar (SCJ) como método de prevención. Si bien se han reportado resultados favorables, los mismos todavía no son concluyentes. Ensayos controlados al azar de envergadura, en el marco de programas de detección basados en el VPH, permitirían la evaluación de la ablación profiláctica como método de prevención. Un cuidadoso seguimiento de aquellas mujeres sin lesiones por VPH proporcionaría información muy necesaria sobre el índice riesgo-beneficio de la ablación profiláctica.
El artículo del grupo de Silvano Costa El desempeño de la prueba del ADN de VPH en el seguimiento de lesiones cervicales de alto grado y el carcinoma microinvasivo habla sobre la importancia de la identificación de mujeres en riesgo de desarrollar neoplasia intraepitelial cervical de alto grado (NIC) mediante la detección del ADN-VPH de alto riesgo.
La contribución de Simona Ravenda et al El virus del papiloma humano en el carcinoma de células escamosas de ano: ¿ángel más que demonio? habla sobre la participación del VPH en los cánceres de ano. El cáncer de ano es una enfermedad rara con incidencia creciente a nivel mundial. Si bien el VPH está presente en más de 80% de los cánceres de ano, todavía se está tratando de dilucidar su pronóstico y/o rol predictivo. El reporte describe cómo los cánceres de ano VPH positivos, tratados con quimioterapia y radioterapia, tuvieron una supervivencia significativamente mejor, libre de enfermedad a los 5 años en comparación con el grupo VPH-negativo. Los autores sugieren que esto podría estar relacionado a un aumento de la quimio/radiosensibilidad de los tumores VPH positivos y concluyen que se requiere de más estudios para comprender mejor la oncogénesis asociada al VPH en los cánceres de ano.
El artículo de Mark Shiffman et al, Problemas en la optimización y normalización de la precisión y utilidad de la colposcopía en la era del VPH, analiza algunos de los problemas actuales con la colposcopía. El análisis se enfoca en el impacto de la prueba del VPH en los exámenes de detección de cáncer de cuello uterino, más específicamente, en la práctica de la colposcopía como el procedimiento diagnóstico más importante en los programas de detección de cáncer de cuello uterino. Los temas incluyen los cambios en la población de mujeres referidas a colposcopía, la evolución de los puntos de vista sobre la impresión colposcópica, los distintos abordajes de las biopsias dirigidas y al azar, problemas en la enseñanza de la colposcopía mediante el uso de imágenes estáticas, y el desarrollo de recursos para la colposcopía y técnicas simplificadas de inspección visual.
La neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) es una lesión intraepitelial escamosa de alto grado y precursor del carcinoma de células escamosas (CCE). Dos tipos de VIN: el tipo usual (asociada al virus del papiloma humano VPH) (uVIN) y el tipo diferenciado (no asociada a VPH) (dVIN). La uVIN ocurre más comúnmente en mujeres relativamente jóvenes entre los 40 y 50 años. Los últimos 10 años han visto un incremento significativo de la incidencia de uVIN y en algunos países se ha duplicado. El artículo del grupo de Mario Preti VIN del tipo usual, del pasado al futuro ofrece un análisis integral del diagnóstico, tratamiento y métodos de prevención para minimizar el riesgo de progresión a enfermedad invasiva. También toca el tema de la biología molecular de la VIN y la importancia de la respuesta inmune anfitriona en la determinación de la desaparición o persistencia tanto de las infecciones por VPH como de las VIN asociadas a VPH.
La detección precoz de las lesiones intraepiteliales del cuello uterino, mediante examinación periódica de las células cervicales, ha sido fundamental en la prevención del cáncer cervical invasivo. El impacto de los programas de detección de cáncer cervical en la población blanco ha resultado en una importante disminución de la enfermedad. El artículo de F Xavier Bosch, Pruebas de detección para el cáncer cervical en Cataluña 2006-12 ofrece un resumen y una evaluación de las actividades llevadas a cabo durante el período 2006-2012 en Cataluña para facilitar una mejor detección y planeamiento para nuevas directrices actualizadas.
Desde la introducción de las pruebas biomoleculares para la identificación del ADN del virus del papiloma humano de alto riesgo (ADN-VPHar) en las estrategias de prevención del cáncer cervical, han surgido muchos aspectos interesantes. El artículo de Massimo Origoni La prueba del ARNm de E6/E7 para las enfermedades intraepiteliales cervicales de alto grado inducidas por VPH (NIC2/NIC3): una perspectiva alentadora tiene por objetivo resumir la información bibliográfica sobre este tema y ofrecer una visión clara sobre las perspectivas emergentes. Se discuten aspectos que incluyen la sensibilidad, especificidad y limitaciones de estas nuevas tecnologías. También se analiza la sobreexpresión de las transcripciones de E6/E7, y su potencial como nuevos marcadores del riesgo de progresión.
Finalmente, en el artículo del grupo de Susanna Chiocca La enzima conjugadora de SUMO Ubc9 como biomarcador para las infecciones cervicales por VPH comenzamos a entender algo sobre la biología que rige las lesiones cervicales. Un aspecto crítico que todavía persiste en el campo del VPH es la selección de métodos de diagnóstico altamente sensitivos y específicos para el VPH. En este reporte, Susanna Chiocca y colegas utilizaron inmunohistoquímica para analizar lesiones intraepiteliales cervicales de pacientes VPH positivas en diferentes estadios de lesiones intraepiteliales escamosas cervicales (SILs). Reportan que existe un aumento estadísticamente significativo en la expresión de la enzima conjugadora del modificador tipo ubiquitina de pequeño tamaño (SUMO) E2 Ubc9, a medida que la lesión progresa de LSILs (lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado) a HSILs (lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado), y en comparación con los tejidos normales. La detección de Ubc9 podría entonces ser utilizada como marcador sustituto en el diagnóstico y/o monitoreo del progreso de una infección oncogénica por VPH.
Todos los artículos están disponibles en español y en inglés.
